La leptine, nouvelle perspective thérapeutique dans le traitement du diabète ?

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Leptine et traitement du diabète de type 2 : un sujet de controverse

La découverte de la leptine a suscité bien des espoirs dans le traitement de l’obésité commune du fait de son action anorexigène. Malheureusement, le cerveau humain semble beaucoup plus réceptif au déficit qu’à l’excès de leptine circulante. Ainsi, la grande majorité des sujets obèses présente des concentrations sériques de leptine élevées sans effet satiétogène, témoignant d’une résistance centrale aux effets de la leptine.

Dans le diabète de type 2, une étude chez la souris laisse entrevoir un bénéfice possible du traitement par la leptine sur le contrôle glycémique et lipidique [ 11]. Cependant, chez ces souris à la fois traitées par la streptozotocine, qui détruit les cellules bêta-pancréatiques, et soumises à un régime riche en grais ses, la leptine sérique n’est que peu augmentée. Ceci est contraire à ce que l’on observe dans le diabète de type 2 chez l’homme, très fortement associé à l’obésité. La leptine a également un effet inhibiteur direct sur la synthèse et la sécrétion d’insuline [ 12], ce qui limiterait d’autant plus son intérêt dans le traitement du diabète de type 2 [ 13]. Il faudra attendre d’autres études in vivo pour mieux évaluer la place éventuelle de la leptine dans le traitement du diabète de type 2.

Néanmoins, les effets pléiotropes de la leptine stimulent de nombreuses recherches sur son rôle thérapeutique éventuel, et le travail du groupe de R. Unger, publié en mars 2010 dans les Proceedings of the National Academy of Sciences of USA [ 14], met l’accent sur de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le domaine du diabète de type 1.

Une place pour la leptine dans le traitement du diabète de type 1 ?

L’intensification du traitement insulinique dans le diabète de type 1 a progressivement réduit les complications dégénératives en améliorant l’équilibre glycémique. Ce traitement ne permet pas cependant de rétablir l’homéostasie métabolique compromise par la destruction des îlots bêta-pancréatiques. Ainsi, les traitements actuels par l’insuline induisent un risque important d’hypo-glycémie et de prise de poids, conférant un risque accru d’évènements cardiovasculaires et de stéatose hépatique.

Amélioration par la leptine des effets de l’insuline

Plusieurs études chez des rongeurs insulinodéficients ont suggéré que l’administration de leptine pourrait traiter le diabète ou améliorer l’effet de l’insuline [1417]. La première étude, publiée en 1999 [ 15], a pris pour modèle des rats traités par la streptozotocine, et a montré que l’infusion sous-cutanée de leptine, en l’absence d’insulinothérapie, pouvait normaliser les glycémies. Ces résultats sont en faveur d’un rôle insulino-indépendant de la leptine sur le métabolisme glucidique, permettant à la fois de diminuer la production hépatique de glucose et d’augmenter son utilisation périphérique en l’absence d’insuline. De plus, la leptine restaurait également, dans ce modèle, la sensibilité hépatique et périphérique à l’insuline évaluée par le clamp euglycémique hyperinsulinémique2. Les animaux contrôles nourris de la même façon que ceux traités par la leptine perdaient du poids sans normaliser leur glycémie, montrant que la diminution de la prise alimentaire n’explique pas, à elle seule, l’effet de la leptine sur la normalisation glycémique chez les rongeurs insulinodéficients.

En 2003, Miyanaga et al. [ 16] ont montré, chez des souris rendues diabétiques après destruction des îlots bêta par la streptozotocine, que l’augmentation des concentrations circulantes de leptine, obtenue par transgenèse (surexpression du gène ob chez les « skinny mice ») ou par administration de leptine exogène par voie sous-cutanée, permettait de réduire significativement les besoins en insuline nécessaires à la normalisation des glycémies. Comme dans l’étude précédente, le rôle adjuvant de la leptine sur l’insulinothérapie n’était pas uniquement lié à son effet anorexie gène, puisque l’hyperglycémie n’était pas diminuée par le contrôle identique de la prise alimentaire chez les souris non-transgéniques.

Faculté de médecine, site Saint-Antoine, Paris 6 Pierre et Marie Curie, Centre de recherche Saint-Antoine, Inserm UMR S 938, 27, rue Chaligny, 75571 Paris Cedex 12, France.

Lire la publication complète: http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/7374/MS_2010_10_803.html?sequence=28&isAllowed=y